Диагностика и лечение опухолей печени (рака печени)

Примерно в 20 раз чаще раковая опухоль печени является вторичной и только в 0,2-3 % случаев выявляются первичные новообразования этого органа. Наибольшая распространенность первичного рака печени наблюдается в таких регионах: Китай, Сенегал, Индия, Филиппины и страны Южной Африки. Это объясняется крайне высокой распространенностью среди населения хронических форм гепатитов.

Общие сведения

Основные симптомы

Проявлять себя рак в данном случае в основном может следующим образом:

  • возникают ощущения боли и тяжести в области подреберья с правой стороны;
  • снижается вес;
  • развивается желтуха;
  • скапливается жидкость в брюшной полости.

Диагностика и терапия

Диагностируется заболевание путем определения концентрации АФП (альфа-фетопротеина) в крови, а также на основе данных, полученных в ходе биопсии образования (взятия части опухоли для дальнейшего исследования при помощи микроскопа) и компьютерной томографии.

Терапия рака напрямую зависит от того, в какой стадии находится заболевание, и от общего самочувствия больного. Чаще всего лечение состоит их трех основных методов: оперативного вмешательства, химиотерапии и радиотерапии.

По происхождению рак печени может быть первичным, изначально развивающимся из печеночных структур, и вторичным (метастатическим). Первичные злокачественные новообразования развиваются в печени в 20-30 раз реже, чем вторичные, и составляют не более 0,2-3% всех раковых опухолей. Наибольшая заболеваемость первичным раком печени отмечается в Южной Африке, Сенегале, Индии, Китае, на Филиппинах, что связано с высокой распространенностью хронического гепатита в этих странах. Рак печени в 4 раза чаще развивается у мужского населения; преимущественный возраст заболевших 50-65 лет.

Рак печени

  1. Раковые клетки других органов.
  2. Различные заболевания печени:
  • Гепатит, самая распространенная причина рака печени. Он способствует развитию необратимых процессов печени, не лечится и поздно диагностируется. Подвержены гепатиту в основном наркоманы, которые пользуются общим шприцем и люди, неразборчивые в половых контактах. В итоге гепатит переходит в цирроз, который в свою очередь приводит к онкологии печени. Восстановительная функция печени нарушается и клетки – мутанты превращаются в раковые.
  • При камнях в желчном пузыре и их движении по желчным путям. Слизистая оболочка протоков нарушается, воспаляется и клетки, мутируя, превращаются в злокачественные.
  • Поражение сифилисом. Пораженные клетки попадают в печень, начинается воспаление и разложение тканей, а в процессе мутации образуются раковые опухоли.
  1. Интоксикация организма в результате злоупотребления алкоголем. Профессиональная деятельность, связанная с различными вредными реагентами. Пренебрежение костюмами и масками защиты, что провоцирует вдыхание отравляющих газов. Токсины, собираясь в печени, постепенно ее отравляют, и способствую разрушению. Некачественные продукты и суррогаты, употребляемые в пищу. Овощи и фрукты, насыщенные химикатами, продукты, содержащие ГМО.
  2. Поражение печени паразитами (описторхоз) могут стать причиной мутации клеток и развития онкологии. В группе риска находятся люди, употребляющую в пищу сырую рыбу.
  3. Превышение в организме нормы железа может провоцировать рак печени. Причиной может стать злоупотребление различными биодобавками.
  4. Длительное применение препаратов с эстрогеном может стать причиной развития доброкачественной опухоли в печени, которая в дальнейшем может перейти в злокачественную. Лекарственная нагрузка на печень всегда действует разрушающе, поэтому применять препараты необходимо после консультации с врачом.
  5. Наследственная предрасположенность до конца не изучена, но она стоит на первом месте в группе риска заболевания.

Классификация

Первичный рак печени

Среди первичных злокачественных опухолей печени наиболее часто выявляются гепатоцеллюлярные карциномы. Эти новообразования растут из видоизменяющихся гепатоцитов.

Кроме гепатоцеллюлярных карцином встречаются такие более редкие виды первичных опухолей:

  1. Холангиоцеллюлярные. Новообразования растут из эпителиальных клеток желчных протоков.
  2. Гепатохолангиоцеллюлярные. Опухоли растут и из гепатоцитов, и из эпителиальных клеток желчных протоков.
  3. Цистаденокарциномы. Новообразования имеют большие размеры, напоминают внешним видом кисту. Они часто растут из доброкачественных цистаденом или врожденных кист. Обычно развиваются у женщин.
  4. Фиброламеллярные карциномы. Опухоли являются особой разновидностью гепатоцеллюлярной карциномы с характерной морфологией злокачественно мутированных гепатоцитов, которые окружены ламеллярной фиброзной тканью. Они чаще обнаруживаются у детей или молодых людей до 35 лет и никак не связаны с предрасполагающими факторами рака печени (хроническими гепатитами и пр.).
  5. Ангиосаркомы. Это крайне агрессивные и часто неоперабельные опухоли, стремительно растущие из эндотелия и перителия сосудов. Обычно выявляются у пожилых людей, подвергающихся воздействию токсических и ядовитых веществ.
  6. Эпителиоидные гемангиоэндотелиомы. Это крайне редкие злокачественные новообразования, но не такие агрессивные, как ангиосаркомы. Они склонны к быстрому метастазированию и для успешного лечения нуждаются в раннем выявлении. В таких опухолях округлые эндотелиальные клетки эпителиоидного вида пролиферируют в сосудистой сети печени и создают плотную фиброзную строму.
  7. Гепатобластомы. Опухоль является низкодифференцированной, имеет эмбриональное происхождение и развивается в раннем детском возрасте (до 4-5 лет). Крайне редко выявляется у взрослых. Она растет из незрелых эмбриональных клеток печени и приводит к снижению веса, к ускорению полового развития и увеличению живота в размерах. Новообразование склонно к частому и быстрому метастазированию.
  8. Недифференцированные саркомы. Такие новообразования являются очень редкими и отличаются по своему строению от ангиосаркомы, анаплазированной ГЦК или эпителиоидной гемангиоэндотелиомы. При постановке данных диагнозов эту опухоль обязательно дифференцируют от этих новообразований. Обычно недифференцированная саркома выявляется у детей. Она быстро растет, метастазирует и очень плохо поддается лечению. В редких случаях больного может спасти трансплантация печени.

Вторичный рак печени

Вторичные раковые опухоли печени являются метастатическими и представляют собой диссеминацию первичных злокачественных новообразований следующих органов:

  • толстого кишечника;
  • матки;
  • яичников;
  • простаты;
  • молочной железы;
  • желудка;
  • легких;
  • почек и др.

Виды и формы патологии

Для описания данного вида онкологического процесса в медицинской практике используются разные классификации. Первая из них основывается на происхождении, согласно её есть опухоли: эпителиальные (как видно из названия – образованные мутацией клеток эпителия) и мезенхимальные (выросшие в результате злокачественного процесса в клетках кровеносных сосудов).

К эпителиальным относят:

  • гепатоцеллюлярный рак (образованный печёночными клетками);
  • холангиокарциному (развившуюся в эпителии желчных протоков);
  • гепатобластому (имеющую эмбриональное происхождение);
  • не дифференцированный рак;
  • цистаденокарциному желчных путей.

К мезенхимальным относят:

  • ангиосаркому (злокачественный процесс, развившийся из клеток эндотелия и перителия сосудов);
  • эпителиоидную гемангиоэндотелиому (возникшую в результате мутации клеток эндотелия и являющуюся редким видом ангиосаркомы, отличающимся низкой степенью злокачественности);
  • неопластическую гемангиоэндотелиому (опухолевый процесс развивается из клеток эндотелия сосудов).

Достаточно редко, но встречаются злокачественные опухоли смешанного происхождения и другие разновидности онкологии данной локализации (лейомиосаркомы, плоскоклеточный рак, мезенхимальные злокачественные новообразования печени неопределенного генеза, тератомы).

Рассматривая развивающийся в тканях печени первичный рак, выделяют три формы патологии:

Узловую При ней образуются отдельные опухолевые очаги, отличающиеся размером (от миллиметров до нескольких сантиметров), сама печень тоже увеличена. Это наиболее распространенная из всех форм гепатоцеллюлярной карциномы, практически всегда сопровождающаяся циррозом
Массивную Опухоль в данном случае отличается большим размером, в основном локализуется в правой части органа, очень редко сопровождается циррозом
Диффузную Печень, которая при этом сохраняет свои размеры, заполнена многочисленными злокачественными новообразованиями, кардинально изменяющими её структуру. Эта самая редкая форма, она диагностируется в 10-12% случаев раковых процессов данной локализации и сопровождается циррозом.

yandex_partner_id = 187962;
yandex_site_bg_color = ‘FFFFFF’;
yandex_ad_format = ‘direct’;
yandex_font_size = 1;
yandex_direct_type = ‘grid’;
yandex_direct_border_type = ‘ad’;
yandex_direct_limit = 2;
yandex_direct_title_font_size = 3;
yandex_direct_border_radius = true;
yandex_direct_links_underline = true;
yandex_direct_border_color = ‘FFFFFF’;
yandex_direct_title_color = ‘000099’;
yandex_direct_url_color = ‘CC0000’;
yandex_direct_text_color = ‘000000’;
yandex_direct_hover_color = ‘6666CC’;
yandex_direct_sitelinks_color = ‘0000CC’;
yandex_direct_favicon = true;
yandex_no_sitelinks = false;
(»);

Методы лечения

Выбор надлежащего метода лечения опухолей печени определяется стадией заболевания и функциональным состоянием печени. Разработана, так называемая, барселонская классификация лечения больных с первичными раками печени и, в частности, самой часто встречающейся из первичных опухолей гепатоцеллюлярного рака . При стадиях А и Б ГЦК больному с гепатоцеллюлярной карциномой может быть предложена операция на печени (резекция или трансплантация) или локальная деструкция (абляция). При стадии С проводится таргетная терапия и эмболизация питающих сосудов опухоли. При стадии Д назначается симптоматическая терапия.

Трансплантация печени – единственный путь к полному выздоровлению при гепатоцеллюлярной карциноме.

В России за последние 10 лет произведено около 40 трансплантаций при первичных опухолях печени.

При выполнении трансплантации печени соблюдаются строгие критерии отбора больных (миланские критерии), при которых максимальный размер одной опухоли не должен превышать 5 см или три опухолевых узла не больше 3 см в максимальном размере. При соблюдении вышеперечисленных критериев, 10-летняя выживаемость больных составляет 50-60 %.

К сожалению, существует большая проблема нехватки донорских органов и, вследствие этого, возникает длительный лист ожидания трансплантации. Кроме того, пациенты часто обращаются в такой момент, когда опухоль уже превышает размеры, допустимые для трансплантации печени.

Для увеличения продолжительности жизни пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени, им проводится радиочастотная деструкция опухолей печени.

Для того чтобы вовремя выявить пациентов с первичными опухолями печени, проводятся различные скрининговые программы ранней диагностики. К этой группе относят всех больных с циррозом печени, хроническими вирусными гепатитами и наличием очаговых поражений печени.

Этим больным в ходе диагностического поиска активно применяется алгоритм Bruix et al. (2001), основанный на мониторинге изменений при динамических сонографических исследованиях, компьютерной томографии и контроле уровня альфа-фетопротеина каждые 6 месяцев. При наличии очаговых образований в печени превышающих 1 см, повышении уровня альфапротеина, а также при усилении образования в артериальную фазу при контрастировании, больным выполняется биопсия печени с целью ранней диагностики первичных опухолей печени. И, в частности, гепатоцеллюлярной опухоли, как самой встречающейся формы рака печени.

Резекция печени – этот метод оперативного лечения рака печени проводится только в том случае, если у пациента нет цирроза печени, при отсутствии прорастания опухолью крупных сосудов печени и нижней полой вены, при поражении одной доли печени и отсутствии внеорганных метастазов. К сожалению, к этой подгруппе относится только около 20% больных.

Резекция может быть проведена у некоторых больных с циррозом только при условии сохранной функции печени, нормальном уровне билирубина и без портальной гипертензии.

Пациентам с высоким риском развития декомпенсации печеночной функции резекцию печени не проводят.

Наилучшие результаты после резекции получены в группе больных с опухолью менее 5 см, ограниченной пределами органа и без признаков проникновения опухоли в магистральные сосуды.

Проводятся следующие виды операций анатомические резекции печени различных объемов:

  • удаление правой или левой долей печени (правосторонние и левосторонние гемигепатэктомии)
  • расширенная правосторонняя и левосторонняя гемигепатэктомия, с обязательным удалением лимфатических узлов регионарных (лимфодиссекция).
Читайте также:  Мегаколон: как лечится кишечный гигантизм у взрослых и детей?

Радиочастотная деструкция (абляция) – проводится тем больным, которым противопоказано проведение резекции опухоли печени или невозможна трансплантация печени (вследствие наличия тяжелой сопутствующей патологии, выряженных явлений цирроза).

Проведение радиочастотной деструкции показано при максимальном размере опухоли до 5 см. Также возможно проведение деструкции при одновременном поражении двух долей печени, наличием внеорганных метастазов, печеночной недостаточности.

При таком лечении рака печени соблюдаются те же критерии, что и при резекции. Обязательно отступают на 10 мм от видимой зоны опухоли, с увеличением зоны термодеструкции превышающим размер опухоли на 10 мм (так называемая зона абластики).

Радиочастотная абляция выполняется чрескожно чреспеченочно под контролем ультразвука или лапароскопическим контролем. Вследствие этого наблюдается минимальное количество осложнений и отсутствуют летальные исходы.

Группе пациентов со стадией С, которым противопоказано хирургическое лечение рака печени, как правило проводится эмболизация питающей опухоль артерии, таргетная терапия.

Кто в группе риска?

Существуют следующие факторы риска, которые увеличивают шансы человека заболеть раком печени

  • Вирус гепатита В или гепатита С: эти вирусы передаются от человека человеком через кровь или половой контакт. Инфицированная мать также может передать этот вирус своему ребенку. У больного с хронической формой инфекции риск заболевания раком печени увеличивается в сто раз по сравнению с пациентами, которые не инфицированы.
  • Цирроз: это заболевание, при котором нормальные печеночные клетки замещаются рубцовой тканью. Причин данного недуга много, среди которых различные инфекции, злоупотребление алкоголем, определенные медицинские препараты и токсины. Раком печени заболеют около 20% больных, пораженных циррозом печени.
  • Афлотоксин: представляет собой яд, который вырабатывается спорами плесневого гриба Аспергиллус. Он появляется на орехах и злаках, которые хранятся не должным образом
  • Мужской пол: рак печени встречается у мужчин в три раза чаще, чем у женщин.

табакокурение

Диагностика

Даже краткое описание клиники злокачественных опухолей печени показывает, насколько должна быть затруднительной диагностика, особенно в начальных стадиях. Начало может протекать либо без всяких симптомов, либо первые симптомы крайне неопределенны.

В первую очередь необходимо решить вопрос, имеется налицо рак или цирроз печени? При частоте образования рака на почве цирроза, этот вопрос скорее должен ставиться в смысле определения, не присоединился ли рак к имеющемуся уже циррозу печени. Если при явлениях цирроза можно заметить некоторое увеличение объема печени, то имеется основание заподозрить карциному, если увеличение печени не может быть объяснено иначе.

Некоторыми руководящими указаниями для распознавания первичных злокачественных опухолей печени могут быть следующие:

более высокая частота заболевания у мужчин сравнительно молодого возраста – старше 35 лет;

быстро нарастающая слабость;

локализация болей в правом верхнем квадранте живота;

увеличение и узловатость печени;

анемия и учащение пульса при нормальной или субнормальной температуре;

желтуха, асцит, отек нижних конечностей и расширение поверхностных абдоминальных вен;

наличие необъяснимой субфебрильной температуры.

Кроме тщательной пальпации и перкуссии, дающих определенное представление об увеличении печени, ее консистенции, поверхности и наличии прощупываемой опухоли, ценные сведения может дать рентгенологическое исследование. Особенно пневмоперитонеум дает важные и точные указания насчет формы и величины печени, причем контуры печени могут указывать на присутствие опухоли.

При помощи пневмоперитонеума удается хорошо определить контуры печени и установить изменение ее формы и поверхности. Окруженные широкой зоной воздуха верхние и наружные контуры хорошо обрисовываются. Раковые опухоли печени, изменяющие форму ее, также могут быть обнаружены пневмоперитонеумом.

Так как клинические симптомы в ранней стадии рака печени не являются патогномоничными, то для установления диагноза приходится обращаться к лабораторно-клиническим методам диагностики, каковыми являются: гепатоспленография, рентгеноскопия, перитонеоскопия, дуоденальная аспирация, аспирационная биопсия и лабораторные методы исследования. Гепатоспленография является косвенным методом, позволяющим отдифференцировать первичную опухоль печени от метастазов. Рентгеноскопически можно определить увеличение печени при раке, ее выпячивание в диафрагму и ограничение подвижности. Применение торотраста облегчает дифференциальную диагностику рака печени: торотраст, введенный внутривенно, делает клетки ретикуло-эндотелиальной системы непроницаемыми для рентгеновых лучей. Раковая опухоль, наоборот, более проницаема, поскольку злокачественная ткань бедна эндотелиальными клетками. Этот метод, однако, не позволяет отличить первичную раковую опухоль печени от вторичной. Кроме того, торотраст обладает способностью длительного излучения и может играть бластомогенную роль.

Перитонеоскопия в сочетании с биопсией позволяет диагностировать первичный рак печени. Под местной анестезией по средней линии ниже пупка производится разрез, обнажающий заднюю стенку прямой мышцы живота. Небольшой тупой троакар вводится в перитонеальную полость и через него накачиваются 2-3 литра воздуха до получения тимпанита. Затем вводится большой троакар и удаляется стилет; введенная оптическая система дает возможность осмотреть брюшную полость.

Для обнаружения опухолевых клеток в аспирационном дуоденальном содержимом больных карциномой печени, желчного протока и поджелудочной железы возможно применение методики цитологического исследования.

Из лабораторных методов диагностики рекомендуется реакция Таката-Ара, применяемая для дифференцирования внутрипеченочных и экстрапеченочных опухолей и положительная в тех случаях, когда желтуха вызвана опухолью печени.

Патологическая классификация рака печени

В 1978 г. ВОЗ было принято ещё одно подразделение злокачественных новообразований печёночной паренхимы. Оно непосредственно коснулось степени агрессивности, которую имеет развивающаяся в секреторном органе онкология. В первую очередь такая классификация рака печени основывается на оценке роста аномальной структуры и подразделяется на 3 основных типа – экспансивный (все злокачественные узлы чётко ограничены от окружающих здоровых тканей), инфильтративный (опухолевые очаги прорастают в тканевые структуры) и смешанный.

Читайте также:  Липома легких: причины, симптомы и лечение

Также, благодаря такой разновидности подразделения онкоопухоли печёночной паренхимы, специалисты могут дифференцировать её в зависимости от степени отличия или сходства поражённых и нормальных клеточных структур. При составлении диагноза этот показатель очень важен. Он показывает насколько далеко зашли гистологические изменения в опухолевой структуре, и как сильно возросла её агрессивность.

Оценивается это по следующим критериям:

  1. G1 – высокодифференцированный рак печени. Имеет большую гистологическую схожесть с нормальными тканями и минимальные признаки атипии (ускоренный патологический митоз, скудная цитоплазма и наличие нескольких увеличенных в размерах ядер). Такая онкоопухоль не склонна к прорастаниям и при своевременном выявлении достаточно хорошо излечивается.
  2. G2 – умеренно дифференцированный рак печени. Клеточные структуры по большей части недоразвиты, значительно отдалились от зрелых элементов, остановившись на промежуточной стадии созревания. Признаки озлокачествления становятся явно выраженными – большинство клеток приобретает разные формы и размеры, в них появляется по нескольку достаточно крупных ядрышек, а цитоплазма значительно оскудевает.
  3. G3 – низкодифференцированный рак печени. Неблагоприятная в течении и прогнозах выживаемости железистая раковая опухоль, что связано с остановкой в клеточных структурах процесса созревания. Их развитие останавливается на начальном этапе, что провоцирует начало интенсивного деления, приводящее к значительному разрастанию онкоопухоли и захвату ей здоровых тканевых структур, находящихся вокруг. С этим связано возрастание риска отрыва от материнского злокачественного очага мутировавших элементов, проникновения их в кровоток и появления в отдалённых участках организма вторичных опухолевых структур.
  4. G4 – недифференцированный рак печени. Самая опасная разновидность карциномы, при которой клетки становятся полностью атипичными, не имеющими никакого сходства с нормальными структурами поражённого органа. Они склонны очень быстро делиться, что в короткие сроки приводит к разрастанию онкоопухоли до гигантских размеров.

Инфекционные объёмные образования печени

Выявляют также образования инфекционного генеза, которые развиваются на фоне воспалительных процессов в печени, кишечнике или других органов пищеварения. Во время проведения диагностики очаги визуализируются при таких патологиях:

  • вирусный гепатит;
  • гематома после травмы;
  • туберкулезный гранулематоз;
  • диссеминированный кандидоз;
  • паразитарные заболевания (токсокароз, эхинококкоз);
  • сифилитический гепатит.

Печеночные воспаления иногда носят гнойный характер (абсцесс) и требуют оперативного вмешательства. Патология развивается при внутрибрюшной инфекции, после проведения диагностических процедур или операции.

Симптомы и стадии рака печени

Сначала болезнь не заявляет о себе, носит скрытый характер, маскируется под простудные заболевания, пищевые отравления. Печень остается в пределах подреберной области, не обнаруживается при пальпации, хотя чувство сдавливания в правом боку уже появляется.

Основная симптоматика на I и II стадиях заболевания:

  • небольшая эпизодическая боль под правым ребром;
  • слабость, повышенная утомляемость;
  • снижение работоспособности;
  • нарушение сна ночью, сонливость в дневное время;
  • скачкообразное повышение температуры;
  • потеря аппетита;
  • подташнивание;
  • эпизодические нарушения пищеварения (рвота, диарея);
  • головокружение на фоне анемии, интоксикации.

При развитии онкологического процесса появляется желтушность кожи, склер, слизистых глаза, печень заметно увеличивается. Наблюдаются сильные расстройства пищеварения, ухудшается самочувствие больного, он теряет вес, лицо заостряется. Третья стадия считается критической, потому что в это момент опухоль начинает разрастаться по организму.

Это интересно: Первичный рак печени: симптомы, признаки, лечение, причины и прогноз жизни

Признаки рака на IV стадии:

  • сильные боли;
  • обострение хронических заболеваний;
  • механическая желтуха;
  • назальные кровотечения;
  • водянка (асцит);
  • высокая температура;
  • сбои пищеварительной системы;
  • кожный зуд, высыпания.

Клинические проявления

На этапе зарождения опухоли клинические проявления отсутствуют. И это часто приводит к тому, что болезнь диагностируют на 3-4 стадии, что значительно затрудняет процесс лечения. На фоне онкологии железы появляется специфическая, неспецифическая симптоматика.

Первые признаки

Печень фильтруют кровь в организме, способствует перевариванию пищи, обезвреживанию токсичных компонентов. Растущая опухоль либо метастазы нарушают функциональность, что приводит к появлению определенных признаков.

На ранней стадии определяются неспецифические симптомы – тошнота, рвота, диарея/запор, нарушение сна, тяжесть в правом боку. И специфические – умеренная гепатомегалия – увеличение печени в размере, портальная гипертензия (не всегда).

Иногда повышается температура тела, наблюдается лихорадочное состояние. Эти проявления обусловлены состоянием иммунной системы, которая начинает бороться со злокачественными клетками.

Поздняя симптоматика

Клинические проявления

Поздние признаки появляются, когда заболевание прогрессирует, опухоль растет, а метастазы обнаруживают в соседних и/или отдаленных органах.

Симптоматика:

  • Постоянные боли в области печени, эпигастрия, имеющие свойство иррадиировать в разные участки тела.
  • Резкое снижение массы тела, анорексия.
  • Нарастает сонливость, усталость, появляются головокружения, которые заканчиваются обмороком.
  • Горечь во рту при онкологии железы.
  • Нарушения ЦНС, апатия, депрессивный синдром.
  • Отечность конечностей, что обусловлено расстройством полноценного кровообращения.
  • Асцит – в брюшной полости скапливается свободная жидкость.
  • Внутренние кровотечения, преимущества в ЖКТ.
  • Существенное увеличение печени в размере за счет роста опухоли.

Клиника обычно выражена, доставляет массу беспокойства человека, дополняется симптомами, которые связаны с расстройством функциональности пищеварительной системы, ССС.

Особенности проявления вторичной онкологии

Метастазы выявляются в печени по причине злокачественного поражения соседних органов. Чаще всего при раке поджелудочной железы. Симптоматика со стороны печени обычно перекрывается более выраженной клиникой первичного очага. По ходу прогрессирования клинические проявления нарастают, появляются новые симптомы.